Itanapraced, LRRK2 발현 및 LRRK2 매개 신경독성 차단 -
퇴행성 신경질환 치료를 위한 질병 완화 치료제 발견 및 개발에 전념하는 제약 회사 CERESPIR가 싱가포르 국립 신경과학연구소(NNI)와 공동으로 임상 단계 컴파운드 Itanapraced가 동물 모델을 대상으로 파킨슨병의 치료적 유효성(PoC)이 입증되었다고 발표했다.
NII는 통합적인 임상 서비스, 연구, 교육을 바탕으로 한 삶의 증진을 목표로 하며 자국은 물론 국제적으로도 최고의 신경과학 연구 기관으로 자리 잡은 연구소다.
특히 Itanapraced는 앞서 경도 인지 장애(MCI) 환자를 대상으로 시험한 결과 긍정적인 결과를 보였으며 LRRK2의 발현을 차단하는 것은 물론이고 추가로 신경 독성을 예방함으로써 건강한 도파민 작동성 뉴런을 보존하는 것으로 밝혀졌다.
이와 같은 데이터는 파킨슨병 제2상 임상 시험을 시작할 근거가 되며 퇴행성 신경 질환을 대상으로 폭넓은 적용 가능성을 시사한다. 이번 연구는 미국 파킨슨재단 International Center of Excellence 소장인 탄엥킹(Tan Eng King) NII 신경과학과 교수(부팀장, 신경과학과 선임 컨설턴트, 연구부장)와 NII 선임 연구 과학자인 리쩡(Li Zeng) 박사가 협력해 수행했다.
Itanapraced는 산화 스트레스에 대한 세포 반응에 조절 장애를 일으키는 신경 변성 과정의 중심인 신규 타깃을 통해 작용한다. 구체적으로 Itanapraced는 AICD 억제제라는 새로운 분자군 중 처음 등장한 것으로 AICD 억제제는 아밀로이드 전구체 단백질의 세포 내 도메인(AICD)에 결합해 전사 활성을 억제한다.
극심한 혹은 만성적인 산화 스트레스 하에서 AICD는 FoxO3a(스트레스 반응 시스템의 핵심 요소)와 상호 작용해 세포 자멸 유발 인자 BIM의 발현을 촉진, 신경 세포의 사멸 원인이 되는데, 파킨슨병은 흔한 진행성 신경퇴행성 장애로 필수 신경 전달 물질인 도파민을 생산하는 중뇌 도파민 작동성 뉴런의 상실과 관련이 있다.
LRRK2 기능 획득 돌연변이는 유전성 파킨슨병 케이스 대부분의 원인이다. 또한 LRRK2 키나아제의 활성은 α-시누클레인(α-synuclein)과 미토콘드리아성 감손과 관련된 산화 메커니즘에 취약한 도파민 신경 세포를 비정상적으로 늘리기 때문에 LRRK2 억제가 파킨슨병 환자 다수에게 유용할 것을 시사한다.
앞서 탄엥킹 교수와 리쩡 박사가 이끄는 연구팀은 AICD가 LRRK2에 의해 인산화되면 전사적으로 활성화되고 체내 도파민 작동성 뉴런의 상실로 이어진다는 것을 밝힌 바 있다(Chen et al., Sci. Signal. 10, eaam6790 (2017). 이제 연구진은 LRRK2의 발현 및 신경 독성 차단이란 Itanapraced의 효능이 입증된 새로운 데이터를 피어 리뷰 저널에 싣는 것을 목표로 한다.
CERESPIR 창립자이자 최고과학책임자인 대니얼 체인(Daniel G. Chain) 박사는 “새로운 데이터는 AICD 억제제가 파킨슨병 치료에 효용이 있을 것이란 탄엥킹 교수 예측이 옳았음을 입증한다”며 “이번 연구는 잘 통제되었으며 AICD가 LRRK2의 발현을 촉진하고 Itanapraced가 이런 영향을 체내에서 방지할 수 있음을 보여주는 여러 증거를 얻음으로써 파킨슨병 환자를 대상으로 한 임상 2상 시험을 진행할 자신감이 생겼다”고 밝혔다.
CERESPIR의 회장 겸 CEO인 에이드리언 호덴(Adrian N. Hobden) 박사는 “우리는 LRRK 매개 신경 독성을 타깃으로 하는 가장 발전된 컴파운드를 보유하고 있으며 파킨슨병으로 고통받는 환자들을 위한 질병 완화 치료법으로서 이 유망한 치료제를 빠르게 개발하는 것을 목표로 한다”며 “무엇보다 Itanapraced는 200명 이상의 피험자를 대상으로 세 차례 임상1상 연구를 진행하고 임상2상에서 경도 인지 장애 환자를 최대90주까지 치료해 컴파운드의 뛰어난 안전성과 내약성을 입증하는 등 임상 시험에 공을 들임으로써 파킨슨병 치료용으로 개발 중인 다른 컴파운드와 비교했을 때 위험이 적다”고 말했다.
NII 팀장인 응와이회(Ng Wai Hoe) 부교수는 “전 세계적으로 인구가 빠르게 고령화되면 파킨슨병과 같은 신경 질환이 심각하게 늘어날 것”이라며 “신경 질환을 연구하는 국립 연구소이자 파킨슨병 치료를 위한 국제 우수성 센터로서 싱가포르 국립 신경과학 연구소는 환자의 삶을 향상시키기 위해 철저히 연구를 수행함으로써 치료 옵션을 꾸준히 발전시켜 나갈 것이다. 이번 핵심 연구 결과는 파킨슨병 치료를 위한 더 나은 치료제 개발에 새로운 국면이 열리는 것을 앞당길 것”이라고 밝혔다.
